Cet article fait partie du DOSSIER consacré à la santé.

 Information génétique, information contenue dans une séquence de nucléotides d'acides nucléiques, ADN ou ARN.

 Maladie génétique, maladie due à la présence d'un ou plusieurs gènes défectueux (maladies géniques) ou à une anomalie du nombre des chromosomes (maladies chromosomiques).

Historique

Lois de Mendel

• Gregor Mendel

La génétique remonte à la découverte des lois de l'hérédité (dites lois de Mendel), par le moine autrichien Gregor Mendel, en 1865. Celles-ci furent cependant oubliées et ne furent redécouvertes qu'au début du XX^e s. par William Bateson, Carl Correns, Erich von Tschermak et Hugo de Vries. Puis ce fut la découverte des gènes, de leur localisation sur les chromosomes, des mutations génétiques. À la fin de la Seconde Guerre mondiale, Oswald Avery, Colin MacLeod et Maclyn McCarty (1944) furent à l'origine de la génétique moléculaire en découvrant le rôle de l'ADN, dont la structure est établie aux débuts des années 1950 par les travaux de Rosalind Franklin, Maurice Wilkins, James Watson et Francis Crick ; la publication de Watson et Crick sur la structure en double hélice de l'ADN, qui marque la naissance de la génétique moléculaire, date de 1953.

Quelques années plus tard, François Jacob, Jacques Monod et André Lwoff montrent l'existence de mécanismes régulateurs génétiques. Les années suivantes voient l'accès direct au gène que l'on peut désormais extraire et manipuler.

Les techniques nouvelles (notamment la PCR, amplification génique) ont permis des progrès considérables ces dernières années. Le premier séquençage complet du génome d'un être vivant (une bactérie) a été réalisé en 1995, suivi l'année suivante par celui de la levure, premier eucaryote dont on ait décrypté la totalité des 6 100 gènes. Le projet Génome humain, initié en 1990, s'est terminé en 2003 : les trois milliards de bases (qui forment quelque 30 000 gènes) qui constituent le génome de l'espèce humaine ont été séquencées.

Le premier résultat important de la génétique des populations a été, en 1908, la découverte par un mathématicien britannique, Godfrey Hardy, et un biologiste allemand, Wilhelm Weinberg, de la loi (loi de Hardy-Weinberg) selon laquelle les fréquences des divers génotypes sont liées à celles des gènes et qui expose que, d'une génération à la suivante, l'équilibre se maintient.

Le trait le plus marquant de la génétique des populations depuis un quart de siècle est sans doute sa mathématisation croissante. Les recherches ont montré l'extrême polymorphisme des populations pour presque tous les caractères et que l'homogénéité des structures génétiques à laquelle on devrait théoriquement aboutir n'est pas atteinte. Le problème central de la génétique des populations reste celui de l'évolution du monde vivant.

Le support de l'information génétique

Chez certains virus (virus à ARN), l'information génétique est stockée dans des molécules d'ARN. Chez tous les autres organismes, depuis les virus à ADN jusqu'aux mammifères, dont l'homme, l'information génétique est stockée dans des molécules d'ADN. Chez les bactéries, l'ADN est présent sous forme d'un double brin unique, de forme circulaire, disposé à nu dans le cytoplasme (sans noyau). Dès que l'on s'élève dans l'échelle de l'évolution, le noyau s'individualise et contient plusieurs chromosomes qui stockent l'information génétique dans leur ADN.

L'expression génétique et son contrôle

Parmi les protéines, acteurs essentiels de la vie cellulaire, les régulateurs de transcription sont chargés de moduler l'expression des gènes pour répondre aux besoins du moment de la cellule et de l'organisme. La détermination de la structure tridimensionnelle d'un certain nombre de complexes ADN-régulateur de transcription a permis de visualiser comment ces protéines reconnaissent sélectivement leurs sites de fixation sur l'ADN. Les principes gouvernant cette reconnaissance mutuelle commencent à être compris, sans qu'on puisse parler d'un code à proprement parler.

Le contrôle de l'expression génétique

Le bon fonctionnement d'une cellule repose sur deux classes de macromolécules : les acides nucléiques (l'ADN, dépositaire de l'information génétique, et les ARN, impliqués dans la traduction de cette information) et les protéines (produits de la traduction de l'information). Les protéines présentent des activités variées : catalyse (enzymes), stockage de molécules (protéines de liaison), transport actif ou passif à travers les membranes (transporteurs, canaux), communications cellulaires (hormones peptidiques, récepteurs), architecture et mouvement (protéines du cytosquelette), reconnaissance du non-soi (anticorps)…

La relation universelle entre ces macromolécules s'exprime ainsi : toute protéine est codée par un gène, segment d'ADN constituant une unité fonctionnelle. Le nombre de gènes varie selon les organismes (de l'ordre de 2 500 chez les bactéries, 30 000 chez les mammifères). L'expression d'un gène aboutit à la synthèse d'une protéine spécifique. Chez les organismes pluricellulaires, toutes les cellules disposent du même stock de gènes, hérité d'une cellule initiale unique (l'œuf issu de la fécondation), et pourtant elles ne sont pas toutes identiques, parce qu'elles sont capables de synthétiser plus ou moins – voire pas du tout – les différentes protéines codées dans le génome, en fonction de leur type cellulaire et du stade de développement de l'organisme. Ainsi, l'hémoglobine est produite dans les précurseurs des globules rouges, les anticorps dans les lymphocytes B, l'actine et la myosine dans les cellules du muscle, la kératine dans celles de l'épiderme. Par ailleurs certaines protéines sont fabriquées uniquement au stade embryonnaire, les phénomènes de développement et de différenciation reposant sur l'expression différentielle d'un matériel génétique commun. De même, chez les organismes adultes, le cycle cellulaire fait appel au contrôle de l'expression des gènes. De nombreuses maladies, dont le cancer, les infections virales, les désordres immunitaires et les réactions allergiques, ainsi que les malformations au cours du développement embryonnaire, découlent de la production excessive ou insuffisante de certaines protéines. Le contrôle de l'expression génétique est effectué au niveau de la transcription de l'ADN par une famille de protéines, les régulateurs de transcription ; ceux-ci sont codés par les gènes régulateurs, qui pourraient représenter de 5 à 10 % du nombre total de gènes chez les eucaryotes supérieurs. Il apparaît que de nombreux désordres génétiques proviennent de mutations affectant les gènes régulateurs.

La transcription des gènes

A.D.N.

L'ADN (acide désoxyribonucléique) est formé d'une suite linéaire de millions de nucléotides formés chacun de l'enchaînement d'un groupement phosphate et d'un sucre, le désoxyribose, portant une base pouvant être une adénine, une cytosine, une guanine ou une thymine (A, C, G ou T) ; l'information réside dans la suite des bases (la séquence nucléotidique). L'ADN comporte en réalité deux brins complémentaires de directions opposées enroulés l'un autour de l'autre (structure en double hélice élucidée par Watson et Crick en 1953). On peut la décrire comme un escalier en colimaçon, où les deux chaînes sucres-phosphates constituent les rampes, et les bases, tournées vers l'intérieur et se faisant face deux à deux, les marches. La complémentarité s'exprime par le fait qu'une adénine s'apparie toujours avec une thymine et une guanine toujours avec une cytosine (on ne trouve donc que des « marches » A-T, T-A, C-G ou G-C). Elle constitue le fondement non seulement de la perpétuation de l'information génétique (lors de la réplication), mais aussi de la transcription : la double hélice est alors juste déroulée transitoirement pour permettre à l'ARN polymérase de synthétiser selon les règles de l'appariement un brin d'ARN messager complémentaire du brin non codant, qui sert de matrice sur toute la région codante du gène considéré. L'ARN messager possède la même séquence que le brin codant d'ADN de départ, mais comporte des riboses au lieu des désoxyriboses et l'uracile (U) à la place de la thymine.

La question est de savoir ce qui détermine le début et la fin de la transcription par la polymérase. Pour le démarrage, des séquences signal, présentes au niveau du promoteur (partie du gène située en amont de la région codante), servent à positionner la polymérase. Chez les bactéries, les promoteurs contiennent très souvent la séquence TTGACA à 35 paires de bases et la séquence TATAAT à 10 paires de bases en amont du point de départ. Chez les eucaryotes, dans la très grande majorité des cas, la polymérase est positionnée par la fixation de la protéine TBP (en anglais, TATA-binding protein) à un court segment du promoteur contenant aussi la séquence TATA (la « boîte TATA »), mais situé cette fois à 25 paires de bases en amont du point de départ. Au point de départ proprement dit se trouve un autre élément de signalisation, le site initiateur, mais dont la séquence est beaucoup moins conservée. Une fois initiée, la transcription continue par élongation de l'ARN messager jusqu'au terminateur, situé juste après la région codante, et qui contient un signal de fin d'élongation.

La régulation de la transcription

Cette tâche est dévolue aux régulateurs de transcription, que l'on peut classer en deux grands groupes : les répresseurs et les activateurs. Chacun contrôle toute une catégorie de gènes possédant dans la région régulatrice une même séquence de reconnaissance à laquelle il se lie spécifiquement. Chez les bactéries, la régulation est souvent fondée sur la répression : un répresseur est fixé sur son site de liaison, l'opérateur, situé à proximité du promoteur, gênant ainsi la fixation de la polymérase. La répression est levée par la présence d'un inducteur dans le milieu, qui agit en dissociant le répresseur de l'opérateur, permettant à la transcription de démarrer.

La situation est beaucoup plus complexe chez les eucaryotes, où le niveau de transcription d'un gène résulte de l'interaction globale de l'ensemble des activateurs et répresseurs qui le contrôlent avec la machinerie transcriptionnelle. Les activateurs facilitent l'assemblage d'un complexe de préinitiation comprenant une dizaine d'entités multi-protéiques appelées « facteurs de transcription ». Les répresseurs empêchent l'ARN polymérase de démarrer la transcription, entre autres par compétition avec les facteurs de transcription ou les activateurs pour la liaison à l'ADN. La transcription de chaque gène est contrôlée spécifiquement, chacun étant régulé par une combinaison unique d'activateurs et de répresseurs.

De plus, chez les eucaryotes, l'ADN est stocké de manière très compacte au sein du noyau sous forme de fibre de chromatine, long chapelet de grains de forme cylindrique, les nucléosomes, constitués chacun d'un cœur de protéines basiques, les histones, autour duquel la double hélice est elle-même enroulée sur deux tours. Au sein de la chromatine, les facteurs de transcription et les protéines régulatrices n'ont pas accès aux séquences d'ADN qu'elles reconnaissent spécifiquement, ce qui constitue une manière basale de réprimer l'expression des gènes. Il faut l'intervention de protéines capables de remodeler la chromatine au niveau de ces sites régulateurs pour les rendre accessibles à la machinerie transcriptionnelle.

La reconnaissance de sites spécifiques de l'ADN

Comment les régulateurs de transcription reconnaissent-ils leurs gènes cibles au sein d'un génome qui en compte plus d'une centaine de milliers ? Des études de mutagenèse ont montré que chacune de ces protéines se lie à l'ADN, le plus souvent en amont de la partie codante des gènes dont elle contrôle l'expression, grâce à la présence d'une séquence d'une dizaine de paires de bases qui lui sert à la fois de site de reconnaissance spécifique et de point d'ancrage. Pour favoriser la formation du complexe ADN-protéine au niveau de la séquence correcte par rapport à toutes les autres, il faut une complémentarité structurale et une stabilisation énergétique, réalisée essentiellement au moyen de liaisons hydrogène et de Van der Waals. La mutation d'une seule paire de bases du site de liaison ou d'un seul aminoacide de la protéine peut suffire à diminuer considérablement l'association sélective des deux.

La double hélice présente, entre les deux chaînes enroulées l'une autour de l'autre, un petit et un grand sillon ; le second, plus large, offrant un meilleur accès aux bases enfouies au cœur de la structure et un plus grand pouvoir discriminant entre les différentes paires de bases, est utilisé le plus souvent dans l'interaction avec la protéine. Dans de très nombreux cas, la protéine utilise un élément de sa propre structure, une hélice α : celle-ci va se loger dans le grand sillon à la manière d'une « tête de lecture », les chaînes latérales de certains aminoacides de l'hélice contactant directement les bases de la séquence cible. Cette « hélice de reconnaissance » fait toujours partie d'un motif structural (le « domaine de liaison ») permettant de la stabiliser et de renforcer l'association avec le bon segment d'ADN, en particulier grâce à des liaisons électrostatiques avec les groupements phosphates. Actuellement, une centaine de structures de complexes entre un domaine de liaison à l'ADN et un fragment d'ADN contenant la séquence reconnue ont été déterminées expérimentalement, essentiellement par cristallographie aux rayons X et dans quelques cas par résonance magnétique nucléaire. Il est apparu que les modes de reconnaissance étaient variés, en particulier qu'ils n'étaient pas limités aux hélices α, mais faisaient parfois intervenir des feuillets β (autre grand type d'élément de structure secondaire rencontré dans les protéines), et aussi le petit sillon de la double hélice plutôt que le grand sillon, comme dans le cas de la TBP. Différents motifs structuraux lient l'ADN, les plus fréquemment rencontrés étant l'« hélice-coude-hélice » et les « doigts de zinc ». Dans les seconds, des ions zinc servent à stabiliser la structure du domaine protéique par liaison à quatre aminoacides disséminés le long de la chaîne polypeptidique, des cystéines ou des histidines.

Un domaine de liaison à l'ADN reconnaît de 3 à 6 paires de bases, ce qui est trop court pour assurer la spécificité de la séquence cible. Pour résoudre ce problème, certains régulateurs de transcription contiennent plusieurs domaines de liaison à l'ADN, mais, le plus souvent, deux molécules de protéines s'associent pour former un dimère. Dans les deux cas, le site reconnu est plus long et la spécificité (discrimination) est donc accrue considérablement, mais l'autre avantage du dimère est l'augmentation importante de la force de liaison du complexe (affinité). Par ailleurs, la possibilité d'association en hétérodimère (deux protéines différentes) permet une combinatoire plus élevée qu'en homodimère et donc une régulation plus complexe.

Un autre facteur important dans la formation et la stabilisation des complexes ADN-protéine est la courbure de l'ADN. Celle-ci peut être intrinsèque (due à la séquence nucléotidique elle-même), ou bien encore induite par l'interaction avec la protéine. Dans ce cas, une adaptation mutuelle des deux partenaires permet d'optimiser leur association. Ainsi, le dimère de la protéine CAP catabolite activator protein coude la double hélice à plus de 90° pour s'y fixer plus facilement. La courbure de l'ADN est parfois essentielle à l'activité de la protéine ; ainsi, les activateurs de transcription pourraient agir en facilitant l'assemblage du complexe de préinitiation par le rapprochement de ses différents composants.

Le code génétique

Le problème s'est alors posé de l'existence d'un code permettant d'énoncer simplement les règles de la reconnaissance de séquences spécifiques de l'ADN par des protéines, mais l'on s'est rapidement aperçu, à la lumière des structures connues de complexes ADN-protéine, qu'il n'existait pas de code universel simple, selon lequel par exemple une paire de bases serait toujours reconnue par le même aminoacide. C'est plutôt la multiplicité des agencements qui est de règle : une même paire de bases peut interagir avec différents aminoacides, voire plusieurs à la fois ; parfois, il n'y a aucun contact direct entre les bases qui déterminent la spécificité et la protéine, l'interaction étant médiée par des molécules d'eau fixées par le complexe ; enfin, dans les différents types de motifs de liaison utilisant une hélice de reconnaissance, celle-ci n'est pas orientée de la même façon par rapport au grand sillon. Néanmoins, pour chaque type de motif, on observe qu'une paire de bases donnée interagit plutôt avec certains aminoacides. La mise en évidence de telles préférences permet de prédire des interactions ADN-protéine, de changer la spécificité en mutant soit la protéine, soit la séquence d'ADN reconnue, et de concevoir des protéines artificielles capables de lier une séquence particulière d'ADN (cela a été réalisé très récemment par l'équipe de Carl Pabo aux États-Unis).

Le code génétique, basé sur la correspondance entre les triplets de bases (codons) et les aminoacides, est un code de lecture (linéaire et séquentiel) qui ne doit donc permettre aucune équivoque. En revanche, la fixation de protéines à des séquences spécifiques d'ADN est un problème de reconnaissance de formes (donc en trois dimensions) qui peut donc comporter des solutions beaucoup plus nombreuses. Avec le temps, de plus en plus de nouvelles structures sont déterminées expérimentalement, mettant en évidence des arrangements originaux. La régulation de la transcription faisant appel à de multiples acteurs, la nature, comme souvent, a utilisé la diversité des solutions pour générer au cours de l'évolution ces réseaux d'interactions complexes. Leur connaissance détaillée permettra sans doute de combattre un certain nombre de maladies comme le cancer, les désordres immunitaires et les affections cardio-vasculaires en modulant la transcription de certains gènes. C'est déjà le cas des médicaments qui agissent sur les récepteurs hormonaux, comme le tamoxifène dans le traitement du cancer du sein et les anti-inflammatoires stéroïdiens.

Introduction

Les maladies génétiques peuvent être ou non héréditaires, en ce sens qu'elles sont ou non transmises par les parents à leur descendance. Elles représentent des affections courantes dans l'espèce humaine, de par leur diversité plus que par le nombre de cas observés pour chacune d'entre elles. Si l'on considère leur ensemble, en y ajoutant les malformations congénitales, dues à des erreurs dans le déroulement du programme génétique du développement, la proportion des enfants touchés peut atteindre 5 % des naissances.

Les maladies géniques

Les maladies qui sont dues à la présence d'un ou plusieurs gène(s) défectueux dans le patrimoine génétique d'un individu, appelées maladies géniques, sont transmissibles au sein des familles. C'est le cas de la plupart, comme la myopathie de Duchenne, la mucoviscidose, le syndrome de Lesch-Nyhan. Les maladies monogéniques, qui ne dépendent que d'un seul gène, suivent les lois classiques de l'hérédité. Pour un certain nombre d'entre elles, la pathologie a pu être reliée au gène responsable, et les progrès de la recherche en génétique laissent espérer que l'on arrivera à localiser de plus en plus précisément l'endroit où se situe l'anomalie dans le génome.

Les maladies chromosomiques

En revanche, les maladies dites chromosomiques, dues à une anomalie du nombre de chromosomes, quand il s'agit d'erreurs dans le processus de formation des cellules sexuelles, ne sont pas héréditaires puisque les parents d'un enfant concerné ne sont pas porteurs de l'anomalie et peuvent avoir d'autres enfants indemnes. C'est le cas de la trisomie 21 ou syndrome de Down, du syndrome de Klinefelter, du syndrome de Turner.

Mots clés

Amniocentèse

Prélèvement de liquide amniotique au cours de la grossesse pour établir le caryotype du fœtus.

Burkitt (lymphome de)

Tumeur des ganglions lymphatiques, associée au virus d'Epstein-Barr.

Caryotype

Caryotype

Photographie des chromosomes classés par paires.

Lesch-Nyhan (syndrome de)

Maladie génique (déficience enzymatique) entraînant une production excessive d'acide urique responsable d'encéphalopathie et d'arriération mentale.

Mutation

Changement dans la séquence des nucléotides de l'ADN.

Myasthénie

Maladie de l'adulte, caractérisée par une grande fatigabilité musculaire, par blocage de la transmission de l'influx nerveux aux muscles.

Nucléotide

Composant élémentaire des acides nucléiques (ADN et ARN) formé d'une molécule de sucre (pentose), d'un groupement phosphate et d'une base azotée. (La séquence des bases détermine le code génétique.)

Sonde

Séquence d'ADN ou d'ARN marquée (par fluorescence, par exemple) complémentaire de la séquence à rechercher dans le génome d'un individu.

Système HLA (Human Leukocyte Antigen)

Système de compatibilité tissulaire, impliqué dans le rejet de greffes.

Thalassémie

Maladie génique qui provoque une anomalie du sang, par la présence, en proportion variable, d'une hémoglobine de type fœtal.

Les maladies génétiques héréditaires

Les maladies héréditaires autosomiques

Lorsque le gène responsable d'une maladie est porté par l'une des 22 paires de chromosomes identiques dans les deux sexes (les autosomes), la maladie est dite autosomique. Pour qu'il y ait maladie, il faut que le gène s'exprime : il peut le faire soit à l'état unique, c'est-à-dire en étant porté par un seul des chromosomes d'une paire (hétérozygote), et il est alors dominant, soit à l'état double, c'est-à-dire porté par les deux chromosomes de la paire (homozygote), auquel cas il est récessif. En théorie, les maladies dominantes sont transmises à la descendance lorsqu'un parent au moins est lui-même atteint. Toutefois, le gène peut avoir une expressivité variable et la maladie plusieurs niveaux de gravité, voire ne pas se manifester, ce qui complique l'étude lorsque le seul critère pris en compte est l'apparition de la maladie. Des formes frustes de maladies récessives, par ailleurs sévères à l'état homozygote, peuvent s'exprimer à l'état hétérozygote comme si elles étaient dominantes, ainsi la thalassémie mineure, la drépanocytose latente. Les maladies récessives sont transmises à la descendance (enfant homozygote pour le gène considéré) lorsque les deux parents possèdent chacun au moins un exemplaire du gène en cause.

Thérapie génique

La mucoviscidose fait partie des maladies héréditaires autosomiques et récessives. Son importance est considérable aussi bien par sa gravité que sa fréquence puisqu'elle concerne environ 1 enfant sur 2 000 en France, et qu'elle entraîne des troubles permanents et incurables, touchant surtout les poumons et le pancréas. Les troubles pulmonaires sont dus à la production d'un mucus épais entraînant des difficultés respiratoires, et les troubles digestifs à une insuffisance pancréatique, d'où l'autre dénomination de fibrose kystique du pancréas. La détection néonatale de la maladie est fondée sur un test très simple, visant à déterminer la concentration en ions chlorure de la sueur du nourrisson, qui est anormalement élevée si l'enfant est atteint. L'épopée de la recherche sur la mucoviscidose illustre parfaitement la puissance des dernières acquisitions techniques en génétique, car toutes les tentatives classiques de localisation précise du gène responsable et d'identification de la protéine étaient restées vaines jusqu'en 1989. Le gène en cause (gène CF) a été localisé avec précision sur le bras long du chromosome 7, et sa taille estimée à 250 kilobases (soit 25 000 nucléotides), ce qui en fait un très grand gène. Son analyse chez de nombreux malades a permis de repérer la mutation principale responsable du dysfonctionnement de la protéine impliquée. Il s'agit d'une délétion (ou perte) de trois bases particulières, retrouvée chez 68 % des malades, les autres malades présentant vraisemblablement des mutations différentes, encore inconnues. Ces résultats permettent désormais, grâce à l'emploi de sondes génétiques, de recourir à un diagnostic prénatal donnant une certitude dans près de la moitié des cas, et de dépister le gène morbide chez les deux tiers des individus sains porteurs d'un seul gène muté. En ce qui concerne la thérapeutique, la découverte du gène responsable de la maladie ne constitue pas une assurance de traitement ultérieur, mais ouvre des perspectives nouvelles de prévision et de prévention.

Les maladies héréditaires liées au sexe

La myopathie de Duchenne, ou dystrophie musculaire de Duchenne (notée DMD), est une maladie dégénérative de la fibre musculaire. Elle est héréditaire, récessive, et touche principalement des garçons (1 sur 3 500). Les signes d'alarme sont l'apparition de troubles de la marche vers 3 ans, puis la maladie évolue vers une atrophie musculaire progressive. Les enfants touchés sont dès lors condamnés à l'impotence et à une insuffisance respiratoire, et la mort survient généralement avant 20 ans. Il existe une forme atténuée de la maladie, 10 fois moins fréquente que la forme complète, dénommée myopathie de Becker (BMD).

Ce tableau dramatique est dû à la mutation d'un gène situé sur le chromosome X, support de la transmission de la myopathie des mères à leurs fils. Les mères « conductrices » possèdent donc un exemplaire du gène muté sur l'un de leurs chromosomes X et un exemplaire du gène normal sur l'autre chromosome X. Si elles transmettent le chromosome X porteur de l'anomalie à un fils, ce dernier sera atteint par la maladie (comme pour l'hémophilie). La mutation concerne le gène commandant la synthèse d'une protéine, la dystrophine, qui ne peut plus être synthétisée chez les myopathes. La DMD peut exceptionnellement toucher les filles, à cause d'une translocation « X-autosome » (échange de fragments entre un chromosome X et un autre chromosome) où le point de cassure sur le chromosome X est situé au niveau du locus DMD, avec inactivation préférentielle du chromosome X intact.

Le gène de la DMD a été localisé précisément sur le bras court du chromosome X et a surtout été isolé et séquencé (en 1986 par une équipe américaine), et les chercheurs ont pu repérer son ARN messager et la protéine pour laquelle il code. Le gène de la DMD est le plus grand de tous les gènes connus, puisqu'il représente environ 2 000 kilobases (soit 1 000 fois plus que le gène de la β-globine). Ce gigantisme pose des problèmes particuliers, comme d'en compliquer l'analyse en raison de la variété du siège des lésions, ou d'interdire le clonage (reproduction identique) du gène entier. Malgré ces difficultés, les connaissances acquises au cours des dernières années font espérer, à défaut d'une nouvelle stratégie thérapeutique, l'élargissement des possibilités de diagnostic grâce à l'emploi de sondes génétiques de plus en plus spécifiques. La tendance s'oriente vers l'emploi de ces sondes pour un diagnostic prénatal précoce, fondé sur la détection du gène déficient chez le jeune embryon au sein des familles à risque.

Marqueurs de susceptibilité à des maladies

Pour une maladie dont la composante héréditaire est connue, le facteur génétique sera déterminant. Cependant, il existe un certain nombre de maladies que l'on peut associer à un marqueur génétique, de façon plus ou moins évidente, et sans nécessairement établir une relation de cause à effet. Les associations les plus étudiées sont celles entre les antigènes du système de compatibilité tissulaire HLA et certaines maladies. Ainsi, les chercheurs ont noté une fréquence significativement plus élevée de l'antigène B27 chez les sujets atteints de spondylarthrite ankylosante, de polyarthrite psoriasique, par rapport aux groupes témoins. Une relation a été aussi établie entre la présence d'antigène B8 et/ou DR3 et des maladies comme la myasthénie, le lupus érythémateux disséminé, le diabète juvénile insulinodépendant, les maladies de Basedow, d'Addison… Il faut noter que l'interprétation de ces associations n'est sûrement pas univoque. Même dans les cas les plus nets (B27 et spondylarthrite ankylosante), la majorité des sujets portant l'antigène en question n'ont pas la maladie : les phénomènes associés à la présence d'antigènes HLA ne sont pas les seuls facteurs étiologiques en cause. On peut d'ailleurs remettre en question la notion même de susceptibilité, en se demandant si le gène associé à la maladie est lui-même le gène de susceptibilité ou simplement un gène marqueur, associé préférentiellement au véritable gène de susceptibilité. Un tout autre problème est celui posé par l'apparition de chromosomes anormaux au cours d'une maladie, et coïncidant avec le début de celle-ci. C'est le cas pour un cancer, la leucémie myéloïde chronique, qui s'accompagne toujours de la présence d'un chromosome anormal : le chromosome de Philadelphie, correspondant à une translocation entre les chromosomes 22 et 9 le plus souvent. Dans ce cas, c'est la dérégulation d'un gène, provoquée par la translocation, qui est à l'origine du processus tumoral.

Moyens d'étude

Génome humain

Le diagnostic d'une maladie génétique dépend du type de l'anomalie. Les anomalies chromosomiques seront mises en évidence par l'établissement du caryotype, qui consiste à prélever des cellules en voie de division, à les traiter in vitro afin de bloquer la division et d'obtenir des chromosomes sur une lame. Après des colorations spécifiques, les chromosomes sont photographiés au microscope, puis découpés sur les photos pour être classés par paires d'autosomes (22 paires) et de chromosomes sexuels (1 paire). Le caryotype permet de déceler les anomalies du nombre et certaines anomalies de structure comme des translocations. Il peut être établi un diagnostic prénatal chez des couples à risque (ayant des enfants atteints, ou dont l'un des membres est atteint d'une anomalie chromosomique équilibrée chez lui mais pouvant se transmettre sous forme déséquilibrée à sa descendance) par prélèvement de villosités choriales ou par amniocentèse, ou systématiquement chez des femmes enceintes âgées de plus de 38 ans en ce qui concerne la recherche d'une trisomie 21.

Génopole, Évry

Le diagnostic d'une maladie génique passe par une méthodologie spécifique et implique que l'on sache quelle anomalie on recherche. Deux approches sont possibles : l'analyse de l'expression de l'anomalie du gène ou l'analyse du gène lui-même. Dans la plupart des cas, c'est la première qui est utilisée, indirectement, par l'étude d'une expression biochimique de la maladie (par exemple le dosage des enzymes intestinales pour la mucoviscidose), ou directement par l'étude de la protéine codée par le gène (les facteurs de la coagulation pour l'hémophilie, l'hémoglobine pour les hémoglobinopathies). L'analyse du gène lui-même est beaucoup plus récente, car elle fait appel à des techniques très fines et spécialisées. Le diagnostic d'une mutation est presque toujours indirect et repose sur l'identification de la portion du chromosome portant le gène muté grâce à l'utilisation de sondes moléculaires.