De noble origine, Vasco de Gama se voit confier par le roi Manuel Ier le Grand, en 1497, la direction d'une importante expédition maritime qui doit consacrer le triomphe des entreprises portugaises entamé au début du XVe siècle : il s'agit d'ouvrir la route directe vers les terres productrices d'épices, afin de fournir d'inépuisables ressources au royaume lusitanien. Avec Christophe Colomb, les Espagnols sont en train d'inventer, à l'ouest, un monde nouveau mais aux richesses encore inconnues. Vers le sud et l'est, le Portugal peut, plus sûrement, espérer d'immenses profits en soustrayant aux Arabes un trafic primordial dans les échanges commerciaux.
Bien que cela ne soit pas précisé par le journal de bord anonyme de l'expédition, il semble que Vasco de Gama, parti le 8 juillet 1497, s'engage d'emblée dans la bonne voie en osant, au-delà du Cap-Vert, faire route en plein océan pour tirer parti des alizés et éviter les calmes équatoriaux du golfe de Guinée. Au prix d'un formidable détour, il retrouve les grands vents d'ouest qui le ramènent près de l'extrémité sud de l'Afrique. Le 22 novembre, après une tempête qui provoque une ébauche de mutinerie, le cap de Bonne-Espérance est franchi ; le 25, le navire de charge, dont on a récupéré la cargaison et toutes les pièces utiles, est démantelé. Fin janvier 1498, les navires sont radoubés à une embouchure du Zambèze, dans un pays où certains autochtones comprennent l'arabe.
En mars 1498, à la latitude de l'actuel Mozambique, l'expédition atteint des rivages dont les habitants commercent, par l'intermédiaire des Arabes, avec l'Inde. À l'escale suivante, Melinde (aujourd'hui Malindi, au Kenya), le sultan en place se résout à faire bon accueil à Vasco de Gama, qui obtient qu'on lui prête, pour la dernière partie de son voyage, un pilote, nommé Malemo Cana. Ce dernier est peut-être Ahmad ibn Madjid, l'un des navigateurs les plus réputés de son temps. En tout cas, il révèle à Vasco de Gama la science nautique des marins arabes de l'océan Indien, et, au terme de vingt-trois jours de mer, les Portugais jettent l'ancre à deux lieues au nord de Calicut (aujourd'hui Kozhicode), le 20 mai 1498.
Vasco de Gama s'emploie à susciter, parmi les chefs locaux, le désir de profiter de la concurrence qui s'annonce entre les marchands venus de l'ouest. Après de longues négociations, les Portugais obtiennent le droit de commercer librement avec Calicut. Ils repartent de l'Inde le 15 octobre et ne refont escale à Melinde que le 7 janvier 1499. Les équipages sont victimes du scorbut (il n'y aura que cinquante-cinq survivants). Le 20 mars, la flotte entre dans l'Atlantique. Vasco de Gama, retardé par la mort de son frère aux Açores, n'est de retour au Portugal qu'à la fin d'août 1499, après Nicolau Coelho, commandant de l'un des navires, arrivé dès le 10 juillet. L'expédition est fort rentable, puisque les frais engagés sont remboursés soixante fois. Vingt mille cruzados d'or récompenseront Vasco de Gama, qui sera nommé « amiral des Indes ».
Le Portugal entreprend dès lors d'exploiter la route nouvelle. À l'expédition de Pedro Álvares Cabral, qui atteint les côtes du Brésil en 1500, succède en 1501 celle de João da Nova, qui découvre l'île de l'Ascension et Sainte-Hélène. Vasco de Gama lui-même repart à la tête de vingt navires en 1502. Il établit les premières bases portugaises du futur Mozambique, en écartant ses rivaux arabes par la terreur : un navire égyptien est incendié avec tout son équipage, y compris les femmes et les enfants. Aux Indes, il impose la domination portugaise avec la même rigueur, fait bombarder Calicut pendant trois jours et fonde à Cochin le premier comptoir portugais d'Asie.
Rentré à Lisbonne en 1503, Vasco de Gama reste vingt ans dans l'inaction. Finalement nommé vice-roi des Indes en 1524 par Jean III le Pieux, il souhaite lutter contre la corruption qui se développe dans les comptoirs, mais meurt le 24 décembre, peu après son arrivée aux Indes.
Au moment d'embarquer pour sa grande expédition, en juillet 1497, Vasco de Gama disposait de quatre navires, dont la construction fut particulièrement soignée. Ceux-ci en effet emportaient des pièces de rechange pouvant être utilisées indifféremment sur chacun d'entre eux, ce qui constituait une innovation remarquable.
Le chef de l'expédition embarqua sur le São Gabriel, qui jaugeait 120 tonneaux ; son frère Paulo commandait le São Rafael (100 tonneaux). Si la capacité du Berrio n'était que de 50 tonneaux, celle du navire de charge – pour les approvisionnements de l'aller – atteignait 200 tonneaux. Les équipages auraient compté 170 personnes (320 selon d'autres sources), dont de nombreux aventuriers. C'est à eux que furent réservées les missions périlleuses.
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