Après avoir occupé plusieurs fonctions aux Nations unies, à la Banque mondiale et dans diverses institutions financières privées, elle rentre au Liberia en 1997. Devenue l'une des plus virulentes adversaires de l'ex-chef de guerre Charles Taylor (après l'avoir momentanément soutenu contre Samuel Doe en 1989 au début de la guerre civile), elle se présente face à lui à l'élection présidentielle de 1997 mais n'obtient que 10 % des voix.
De nouveau candidate à l'élection présidentielle de 2005, sous la bannière du parti de l'Unité, elle l'emporte face à George Weah, star du football, avec 59,4 % des suffrages. Elle devient ainsi la première femme élue au suffrage universel à la tête d'un État africain et prend ses fonctions le 16 janvier 2006.
Ayant fait de la lutte contre la corruption sa priorité, celle que l'on surnomme la « Dame de fer » engage de profondes réformes institutionnelles. Elle parvient à effacer la dette du pays – un pays dont l'économie est anéantie et la majorité des infrastructures détruites –, et s'efforce avec succès d'attirer les investisseurs pour la reconstruction et la relance du secteur minier, l'un des principaux atouts du Liberia.
À la veille de l'élection présidentielle du 11 octobre 2011 lors de laquelle elle brigue un second mandat, elle reçoit avec Leymah Gbowee, une compatriote, et la Yéménite Tawakkul Karman, le prix Nobel de la paix « pour leur lutte non violente pour la sécurité et les droits des femmes ».
En tête du premier tour du scrutin avec près de 44 % des suffrages devant le chef de l'opposition Winston Tubman (32,7 %) elle est élue au second tour avec plus de 90 % des voix mais un taux de participation de 38,6 % contre plus de 71 % au premier, son principal adversaire s'étant retiré de la course et ayant appelé au boycott de l'élection.
Pour en savoir plus, voir l'article Liberia.