Désireux de faire du Saint-Siège la première puissance italienne, il combattit Venise (1508-1509) puis forma la Sainte Ligue (1511) contre Louis XII et chassa les Français du Milanais (1512). Mécène fastueux, il fut le protecteur de nombreux artistes de la Renaissance, notamment de Bramante et de Michel-Ange. Il convoqua (1512) le cinquième concile du Latran qui échoua dans la réforme de l'Église.
Son tombeau monumental, conçu par Michel-Ange, ne fut pas entièrement exécuté (arrangement simplifié à l'église San Pietro in Vincoli ; Esclaves au Louvre).