Il gouverne d'abord en plein accord avec la France, qu'il soutient de son influence durant la Seconde Guerre mondiale, ce qui lui vaut le titre de « compagnon de la Libération ». Mais, estimant l'heure venue pour le Maroc de sortir de la tutelle coloniale, il donne dès 1944 sa caution à l'Istiqlal et se prononce en 1952 pour l'indépendance. Déposé (1953), il est exilé en Corse (1954), puis à Madagascar et est remplacé par Muhammad ibn Arafa (vers 1890-1976). Son départ ayant aggravé la situation, la France le rappelle (1955) et reconnaît (2 mars 1956) – suivie de l'Espagne (7 avril) – l'indépendance du Maroc. Proclamé roi du Maroc (août 1957), Muhammad V mène une politique prudente et nuancée. En 1960, il prend la direction du gouvernement, auquel il associe son fils Hasan, et futur successeur, comme vice-président du Conseil.