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radiothérapie

Méthode de traitement fondée sur l'action biologique des rayonnements ionisants et plus spécialement des rayons X. (Dans ce dernier cas, c'est la röntgenthérapie.)

HISTORIQUE DE LA RADIOTHÉRAPIE DES CANCERS

Utilisée aujourd'hui chez un malade cancéreux sur deux, la radiothérapie s'intègre actuellement dans des stratégies thérapeutiques complexes, multidisciplinaires, impliquant de façon variable les deux autres armes dont nous disposons pour lutter contre le cancer : la chirurgie et la chimiothérapie. La radiothérapie, forte aujourd'hui de plus d'un siècle d'expérience et confortée par les avancées les plus récentes de la technologie et de la biologie, aborde le troisième millénaire avec le ferme espoir de gagner de plus en plus souvent ses batailles contre la maladie cancéreuse.

Les pionniers : 1896-1920

C'est le 28 décembre 1895 que Wilhelm Conrad Röntgen présenta à la Société de physique de Würzburg une communication historique : la découverte d'un nouveau type de rayonnements doués de propriétés assez extraordinaires. Grâce à eux, Röntgen avait été capable, six jours auparavant, de « photographier » les os de la main de son épouse ; ce fut la toute première radiographie. À ce moment, Röntgen, ne connaissant pas l'origine exacte de ces rayons, les nomma X, symbole de l'inconnu en mathématiques.

Avec une fulgurante prescience, quelques médecins virent presque immédiatement dans ces rayons X un recours possible contre une maladie à l'époque presque constamment fatale : le cancer. Un mois seulement après la communication de Röntgen, un médecin américain de Chicago, Emil Grubbe, tenta un traitement par les rayons X d'une patiente présentant une rechute locale d'un cancer du sein après une exérèse chirurgicale.

En juillet 1896, un médecin lyonnais, Victor Despeignes, qui utilisa les rayons X contre un cancer de l'estomac.

En novembre 1896, Léopold Freund, à Vienne, irradia une large lésion cutanée pileuse (un nævus) située sur le thorax d'une enfant de quatre ans.

Des résultats encourageants

Le cancer, jusque-là presque incurable, commença dès lors à perdre quelques batailles. Le premier cancer pour lequel on dispose d'une preuve formelle de guérison à la suite d'un traitement par les rayons X (deux photographies prises à trente ans d'intervalle) fut traité en 1899.

En 1901, le Dr Danlos, de l'hôpital Saint-Louis à Paris, eut l'idée d'utiliser les rayonnements émis par le radium (élément radioactif découvert en 1898 par Pierre et Marie Curie). Empruntant à Pierre Curie quelques milligrammes de radium qu'il plaça dans une poche de caoutchouc (aucune mesure de protection n'était prise à l'époque), il obtint des résultats intéressants contre des affections de la peau. Il s'agit des premiers balbutiements de la curiethérapie.

En 1903-1904, les docteurs Senn et Pusey voient littéralement fondre sous leurs rayons des ganglions tumoraux dus à la maladie de Hodgkin. Enthousiasmés, ils écrivent que pour cette maladie « l'effet curateur des rayons X ne fait aucun doute… ». En fait, il faudra plus d'un demi-siècle d'effort, pour voir se réaliser cette prophétie.

En 1905, Antoine Béclère – considéré, à juste titre, comme le père de la radiologie et de la radiothérapie en France – découvre l'extraordinaire sensibilité aux rayons X (ou radiosensibilité) d'une tumeur du testicule, le séminome.

D'autres tumeurs régresseront de façon presque aussi spectaculaire, comme ce cancer de la joue (probablement un lymphosarcome) traité chez une petite fille en 1905 par le Dr Haret, assistant de Béclère. Ces résultats préliminaires allaient permettre au Français Joseph Belot d'écrire dès 1904 un épais Traité de radiothérapie, traduit en anglais l'année suivante.

Les déceptions

Toutefois, malgré ces succès ponctuels, les pionniers de la radiothérapie ne pouvaient cacher une certaine déception, car la majorité des tumeurs traitées ne « répondaient » pas au traitement, ou seulement de manière transitoire. En fait, les rayons utilisés à cette époque, qu'ils provinssent des tubes à rayons X (les mêmes que pour la radiologie) ou du radium, ne pénétraient pas suffisamment les tissus pour atteindre les tumeurs profondes. Par ailleurs, l'histoire naturelle des cancers était encore mal connue, et la radiobiologie, étude des interactions entre les rayonnements et la matière vivante, était quasi inexistante.

Des inquiétudes

À ces déceptions s'ajoutaient quelques inquiétudes, car les effets secondaires des rayonnements, déjà évoqués pour les patients, touchaient aussi les médecins et les techniciens. Ne connaissant pas les dangers potentiels, ceux-ci étaient exposés à des doses qui, cumulées sur plusieurs années, entraînaient des insuffisances de la moelle osseuse, voire des leucémies. Marie Curie mourut ainsi en 1934 de ce que l'on appelait à l'époque une anémie pernicieuse (on parlerait probablement aujourd'hui de myélodysplasie).

En 1936, la Société scientifique allemande Röntgen érigea un monument à la mémoire des pionniers de la radiologie et de la radiothérapie morts victimes de leur exposition professionnelle aux radiations : 169 noms y sont gravés, puis 191 autres furent ajoutés en 1959… Avec 65 « martyrs des rayons X », la France a payé pour sa part un lourd tribut au développement de l'utilisation médicale des rayonnements.

La structuration de la radiothérapie

Il est internationalement reconnu que c'est en France, à la Fondation Curie (l'Institut Curie actuel), que se structura dès les années 1920 la radiothérapie en tant que discipline de traitement anticancéreux.

En fait, l'Institut du radium avait été créé en 1913, avec une section de physique et de chimie dirigée par Marie Curie, et une section médicale dirigée par le Dr Claudius Regaud. La Première Guerre mondiale brisa cet élan : Claudius Regaud et Marie Curie partirent au front. Cette dernière effectua, avec sa fille Irène, des centaines de radiographies pour des soldats blessés, sans réelle radioprotection (Irène Joliot-Curie mourra à son tour de leucémie myéloïde chronique en 1956). Après la guerre, se forma à la section médicale de la Fondation Curie une équipe de cliniciens et de chercheurs qui établit des règles de prescriptions qui restent encore aujourd'hui à la base de la pratique quotidienne de la radiothérapie.

Prenant le contre-pied de certains groupes, notamment en Allemagne, qui prônaient l'utilisation de très fortes doses d'irradiation délivrées en quelques séances, l'équipe de la Fondation Curie, avec les docteurs Regaud, Coutard et Lacassagne, montra que le rapport efficacité/toxicité des rayonnements est meilleur lorsqu'on fractionne l'irradiation en de nombreuses séances. Un schéma de référence fut défini : 5 séances d'irradiation par semaine pendant 2 à 7 semaines, avec une adaptation de la dose selon le type de cancer.

Les développements techniques

Pour tenter de surmonter les difficultés liées à la pénétration insuffisante des rayons X dans les tissus, le Dr Regaud mit au point la « bombe au radium ». En 1929, on ne comptait dans le monde que six de ces appareils irradiant le patient à distance, dont deux à Paris : l'un à la Fondation Curie, l'autre à l'Institut du cancer de Villejuif (créé en 1921, et aujourd'hui Institut Gustave-Roussy).

Jusqu'en 1920, la curiethérapie (utilisation du radium au contact direct des tumeurs) resta une technique balbutiante. Le radium était « englué » dans un vernis déposé sur des plaques métalliques, voire sur du tissu… Des tubes de verre, emplis de poudre de radium, étaient implantés directement dans les tumeurs, à l'aide d'un appareillage évoquant un tire-bouchon… Ce fut le mérite de Jean Pierquin et de Georges Richard, à la Fondation Curie, d'élaborer les tubes et les aiguilles de radium (en fait des éléments creux, en platine, remplis de sels de radium). Simone Laborde, formée à la Fondation Curie, fonda sa propre école de curiethérapie à l'Institut Gustave-Roussy de Villejuif. Elle publia dès 1925 un Traité de curiethérapie qui resta longtemps un ouvrage de référence.

Durant cette période, les résultats s'améliorèrent et les indications se précisèrent. En 1934, le Dr Coutard publia les résultats du traitement par irradiation de plusieurs centaines de cancers de la sphère ORL : le taux de guérison était de 23 %, ce qui était remarquable pour l'époque.

François Baclesse, successeur de Coutard à la tête du département de radiothérapie de la Fondation Curie, jeta les bases du traitement « conservateur » du cancer du sein, devenu depuis une thérapeutique de référence.

Mais en 1950, les appareillages disponibles avaient encore des performances limitées.

L'ère moderne: 1950-1980

L'introduction de nouvelles technologies allait révolutionner la radiothérapie. En quelques années, la radiothérapie « conventionnelle », fondée sur les tubes à rayons X, fut supplantée par la radiothérapie dite de « haute énergie », avec l'arrivée des bêtatrons (le premier fut installé à l'institut Gustave-Roussy de Villejuif, en 1953), des appareils de télécobalt, improprement appelés « bombes au cobalt » (le premier fut également inauguré à Villejuif, en 1955), et des accélérateurs linéaires à usage médical (développés dans les années 1960).

Les rayonnements produits par ces appareils, plus pénétrants, permirent enfin de délivrer des doses significatives aux tumeurs profondes, tout en épargnant relativement la peau, ce qui réduisit de façon notable les complications cutanées ou sous-cutanées. De plus, les faisceaux étaient mieux limités, évitant l'irradiation inutile des tissus sains voisins de la tumeur.

En parallèle, furent créées des structures de radiophysique, capables de déterminer avec précision la distribution des doses d'irradiation au niveau de la tumeur et du patient ; ce fut l'avènement de la dosimétrie moderne, qui devait largement bénéficier de l'explosion de l'informatique.

Enfin, une véritable révolution s'opéra en curiethérapie grâce à l'introduction des radioéléments artificiels. En 1936, Irène et Frédéric Joliot-Curie avaient découvert la radioactivité artificielle, et le premier réacteur nucléaire de recherche français (la pile ZOE) fut opérationnel en 1948. De nouveaux éléments radioactifs artificiels devinrent dès lors disponibles, dont l'iridium 192 et le césium 137 qui détrônèrent rapidement le radium. La miniaturisation extrême de ces sources rendit moins traumatisantes les applications, et la radioprotection devint beaucoup plus facile à mettre en œuvre (chargement différé, télécommandé, des radio-isotopes artificiels, dans des applicateurs non radioactifs placés au niveau des tumeurs).

Une grande partie de ces développements technologiques se déroula en France, en particulier à l'Institut Gustave-Roussy de Villejuif, sous l'impulsion de Maurice Tubiana et de Jean Dutreix pour la radiothérapie externe, d'Andrée Dutreix pour la physique médicale, et de Bernard Pierquin pour la curiethérapie.

Durant cette période, la radiobiologie apporta de nouveaux éléments de compréhension de l'effet des rayonnements sur la matière vivante. Certains facteurs limitant l'efficacité antitumorale des rayonnements furent identifiés : l'hypoxie (insuffisance d'oxygénation) de tout ou partie de la tumeur ; une vitesse de prolifération trop importante des tumeurs ; une radiorésistance intrinsèque majeure de certaines tumeurs cancéreuses.

La radiothérapie au xxie siècle

En ce début de xxie siècle, on commence à avoir une idée précise de ce que sera à l'avenir l'utilisation des rayonnements contre les cancers.

Il paraît clair que la radiothérapie va continuer à bénéficier des progrès de l'informatique et de l'imagerie médicale. À l'heure actuelle, se développe une radiothérapie dite « conformationnelle », fondée sur la reconstruction en trois dimensions de la tumeur et des organes avoisinants. Cette adaptation extrêmement sophistiquée de la balistique de l'irradiation a déjà permis de réduire de façon significative la toxicité de la radiothérapie dans certaines indications, et elle est en passe de devenir le traitement de référence pour quelques localisations tumorales spécifiques, comme le cancer de la prostate ou les tumeurs cérébrales.

Par ailleurs, la radiothérapie s'intègre de plus en plus étroitement dans des protocoles multidisciplinaires. Les diverses techniques de traitement des cancers sont en fait éminemment complémentaires. Ainsi, l'association optimale d'une chirurgie limitée (exérèse de la tumeur seule) et d'une irradiation post-opératoire permet le traitement dit conservateur du cancer du sein. Les associations de la radiothérapie avec les médicaments anticancéreux sont utilisées de plus en plus fréquemment. Certains médicaments, outre leur action directe sur les tumeurs malignes, sont susceptibles de sensibiliser le cancer aux radiations. Les protocoles thérapeutiques actuels utilisent de plus en plus souvent, de façon concomitante, radio- et chimiothérapie. Les premiers résultats sont encourageants pour certains cancers, comme ceux de la sphère ORL.

La radiothérapie de l'avenir sera une technique de plus en plus fondée sur les données de la radiobiologie. Elle s'adaptera non seulement aux paramètres d'hypoxie, de cinétique et de radiosensibilité de la tumeur, mais aussi à la radiosensibilité individuelle des patients.

Enfin, la radiothérapie devrait également bénéficier des progrès de la biologie moléculaire. Au laboratoire, des manipulations génétiques, comme le transfert de certains gènes, permettent d'augmenter la sensibilité de certaines tumeurs à l'irradiation. Il paraît envisageable – à long terme – d'augmenter ainsi la radiosensibilité des tumeurs, et donc d'améliorer encore les performances des irradiations thérapeutiques.

LA PRATIQUE DE LA RADIOTHÉRAPIE

Indications de la radiothérapie

À faibles doses, la radiothérapie a un effet anti-inflammatoire parfois utilisé dans le traitement des chéloïdes (cicatrices pathologiques inésthétiques).

L'indication principale de la radiothérapie est le cancer. Une radiothérapie a pour objectif de délivrer une dose suffisante pour traiter la tumeur tout en épargnant les organes voisins. La dose absorbée est exprimée en grays (1 gray correspondant à 1 joule absorbé par kilogramme de tissu).

Les rayonnements ionisants agissent en altérant les structures chromosomiques responsables de la division cellulaire, ce qui entraîne la mort des cellules cancéreuses. Les cellules saines sont également attaquées, mais elles ont une capacité de restauration plus importante. C’est pour permettre la restauration des cellules saines que la dose de rayons est généralement fractionnée en petites doses quotidiennes.

Une radiothérapie est dite conservatrice lorsqu'elle remplace une thérapeutique mutilante : ablation du sein, du larynx, amputation ano-rectale, etc. Elle peut être employée dans un but curatif sur la tumeur elle-même et sur les ganglions voisins. Elle peut aussi être utilisée dans un but palliatif, ne cherchant pas à guérir, mais à faire régresser une tumeur inopérable ou des métastases (souvent sous forme de flash, dose forte en un petit nombre de séances pour avoir un effet plus rapide).

La radiothérapie est utilisée soit à titre exclusif pour des tumeurs radiosensibles ou inopérables, soit, plus fréquemment, en complément de la chirurgie ou en association avec la chimiothérapie dans des protocoles souvent complexes, décidés en réunion de concertation polyvalente (RCP), regroupant plusieurs spécialistes.

Différents types d'appareils

Le terme de radiothérapie employé seul fait surtout référence à la radiothérapie externe, encore appelée radiothérapie transcutanée ou téléradiothérapie, dans laquelle la source de rayonnements est extérieure au malade et produit un faisceau qui atteint les tissus profonds après traversée de la peau et des tissus superficiels.

La radiothérapie externe fait appel à deux types de rayonnements ionisants : des rayonnements électromagnétiques (rayons X produits par des machines, rayons gamma émis par des sources radioactives) et des rayonnements corpusculaires constitués de faisceaux d'infimes particules élémentaires animées de grandes vitesses dans des accélérateurs. Ces particules peuvent être des électrons de charge négative (accélérateurs linéaires, les plus utilisés) ou des particules lourdes, constituants des noyaux des atomes, produits par des cyclotrons ou des synchrocyclotrons : neutrons sans charge électrique (neutronthérapie), protons de charge positive (protonthérapie).

Les tubes traditionnels produisant des rayons X de faible énergie ne sont plus employés que dans le traitement des cancers cutanés. Pour les cancers profonds, ils ont été supplantés par les appareils de télécobaltothérapie utilisant une source de cobalt 60 qui mesure 2 centimètres de diamètre et émet des rayons gamma, comme le soleil, dans toutes les directions. Pour s'en protéger, on la place dans une sphère de tungstène, d'où le nom imagé mais impropre de « bombe » au cobalt. Dans cette sphère est aménagé un canal, ou collimateur, par lequel sort un faisceau de rayons gamma qui sert à l'irradiation.

La cobaltothérapie est encore utilisée pour des tumeurs relativement superficielles (sein, tumeurs O.R.L., ganglions), mais elle tend à être supplantée à son tour par les accélérateurs linéaires d’électrons qui sont les appareils le plus utilisés actuellement. Ils produisent soit des électrons (électronthérapie), actifs en surface et indiqués dans le traitement des tumeurs superficielles, soit des rayons X de haute énergie, pénétrant très profondément sous la peau et adaptés au traitement des cancers profonds.

La radiothérapie stéréotaxique traite avec une grande précision de petites tumeurs cérébrales par de nombreux micro-faisceaux centrés sur la tumeur.

La radiothérapie a de nombreuses autres applications : la radiothérapie corporelle totale est destinée à préparer une greffe de moelle osseuse pour traiter certaines formes de leucémies ou d'hémopathies ; la radiothérapie cutanée totale utilise des électrons de faible intensité dans le traitement de lymphomes cutanés étendus. L’utilisation des neutrons ou des protons est réservée à des cancers rares et de traitement délicat en zone fragile (mélanome de l'œil, sarcome de la base du crâne). Les protons permettent de délivrer des doses élevées dans des tumeurs profondes, tout en épargnant les tissus alentour, et ceux situés devant ou derrière la zone à traiter. Les neutrons sont surtout indiqués pour traiter certaines tumeurs peu sensibles à la radiothérapie classique. La neutronthérapie et la protonthérapie sont peu utilisées, car elles exigent le transport des patients auprès d'installations nucléaires complexes spécialement équipées pour les recevoir.

Techniques de radiothérapie

La radiothérapie moderne suppose un environnement technique important. La dose de rayonnement nécessaire à la destruction des cellules cancéreuses est variable selon le type de tumeur. Le plan de traitement est établi par le physicien, sous la responsabilité du radiothérapeute, avec une assistance informatique (dosimétrie).

Les techniques de radiothérapie conformationnelle aujourd'hui employées reposent sur une visualisation en trois dimensions, par scanner ou par imagerie par résonance magnétique (I.R.M.), de la zone à irradier. Cet examen préalable permet de cibler la région malade. Le physicien va, à partir des données de l'imagerie, calculer la distribution des doses dans le volume à irradier, puis déterminer la combinaison de faisceaux permettant l'irradiation le plus homogène dans le volume-cible et le plus sélective possible, épargnant les tissus sains avoisinants. La forme de ces faisceaux peut par ailleurs être adaptée à la région cible, par l'emploi de caches personnalisés, ou d'un collimateur dit multilames permettant de moduler le faisceau. L'image de la zone traitée est vérifiée au départ, puis surveillée en permanence durant tout le traitement par la technique dite d'imagerie portale. Parfois, un contrôle de repérage est réalisé au simulateur, appareil de radiologie reproduisant les conditions géométriques de l’irradiation.

Pour les traitements nécessitant une grande précision et afin d'obtenir, à chaque séance, la coïncidence parfaite entre le volume irradié et le volume malade, un système de contention personnalisé est fabriqué pour chaque patient, qui le maintiendra tout au long du traitement dans la même position : masques thermoformés pour l'irradiation de la tête et du cou, matelas de mousse polyuréthane pour celle du tronc, etc.

La radiothérapie conformationnelle permet, notamment grâce à un repérage précis en 3 dimensions par scanner ou I.R.M., d’obtenir une meilleure tolérance et d'augmenter la dose d'irradiation délivrée. Elle est ainsi particulièrement utile dans le traitement de tumeurs entourées de tissus fragiles, comme les tumeurs cérébrales, les cancers de la sphère oto-rhino-laryngée, ceux de la prostate ou des bronches. Elle a encore progressé avec la tomothérapie (dispositif Trilogy par exemple) qui couple l’appareil de radiothérapie avec un appareil de radiologie en coupes, permettant de modifier, en temps réel, la géométrie de l’irradiation en fonction des mouvements des organes (respiration, battements cardiaques, etc.).

Déroulement

Le malade est dévêtu, couché dans une position permettant l'irradiation, et immobile. Le traitement est indolore et ne dure pas plus de quelques minutes. Des repères, peints ou tatoués sur la peau, permettent de positionner de nouveau les appareils lors des séances suivantes. Le traitement est en général quotidien ou, parfois, pluriquotidien pour améliorer son efficacité dans certains cancers (pharynx, larynx). Il dure de 4 à 8 semaines environ, sans qu'une hospitalisation soit indispensable.

Effets indésirables

Ils sont dus à l'atteinte des cellules saines. Les réactions précoces sont réversibles en quelques semaines : réactions cutanées (rougeur, dépilation), radiomucite aiguë (selon la localisation, rougeur des muqueuses, douleurs pharyngées ou diarrhée par irritation intestinale), baisse des cellules sanguines.

Les réactions tardives, qui se produisent parfois après plusieurs années, sont moins aisément réversibles : radiodermite chronique (peau fine, sèche), fibrose pulmonaire (envahissement des poumons par du tissu fibreux), retard de croissance chez l'enfant, apparition d'autres cancers, troubles génitaux (ménopause précoce, stérilité, mutations génétiques : en cas de risque d’irradiation testiculaire chez l’homme jeune, il est prudent de déposer du sperme en banque de sperme).

La prévention repose sur les précautions techniques : dose de rayonnement et volume irradié le plus limité possible, diminution de la dose administrée par séance avec augmentation du nombre de celles-ci, soins d’hygiène et médications préventives.

Voir : cobaltothérapie, curiethérapie, dosimétrie, neutronthérapie, protonthérapie.