Grande Encyclopédie Larousse 1971-1976Éd. 1971-1976
A

antibiotiques (suite)

Culture

Les micro-organismes constituant la souche sont alors ensemencés en milieu nutritif. Les premiers procédés utilisés, inspirés par des techniques propres aux laboratoires bactériologiques, employaient des milieux nutritifs solides répartis en couches minces dans des récipients appropriés (boîtes de Roux), maintenus à température convenable (environ 20 °C) dans des étuves. Au bout de quelques jours, on obtenait une abondante fructification de la moisissure (il s’agissait alors de pénicillium), qu’on séparait du milieu support. Ce dernier, qui renfermait les produits du métabolisme du pénicillium, était alors traité pour l’extraction de l’antibiotique.

On a recours aujourd’hui à des cultures en profondeur en milieu liquide, qui, en augmentant considérablement le rendement, ont permis de satisfaire l’ensemble des besoins thérapeutiques tout en abaissant notablement les prix de revient. Le milieu de culture liquide, de composition et de pH bien déterminés, est introduit dans des cuves hermétiquement closes de 50 à 100 m3 de capacité et constamment oxygéné par barbotage d’air stérile si le micro-organisme utilisé exige le développement en aérobiose. La souche, contenue dans un récipient clos extérieurement stérile (bombe), est introduite au sein du liquide nutritif ; on débouche ensuite la bombe, l’ensemencement se trouvant réalisé sans risque de pollution. Des pompages fréquents permettent de suivre la production par des dosages appropriés, de soutirer les jus en fin d’opération ou même d’opérer une fabrication continue. Cette technique exige un appareillage perfectionné et un grand soin dans la conduite des opérations, mais elle donne des rendements élevés atteignant, pour la pénicilline, 500 unités par millilitre de jus. Mise au point pour la pénicilline, elle s’applique, avec des variantes imposées par les micro-organismes utilisés, à la fabrication de la plupart des antibiotiques, certains pouvant, toutefois, être obtenus par synthèse ou hémisynthèse.


Extraction

Le jus obtenu à la sortie de la cuve d’incubation, convenablement filtré, est un liquide complexe, contenant, outre l’antibiotique désiré, tous les autres produits du métabolisme du micro-organisme. Sa purification résulte d’une suite de traitements par divers réactifs, qui consistent en des épuisements par solvants volatils et en des purifications par salification, au moyen d’une base comme la baryte si l’antibiotique est acide ou au moyen d’un acide s’il est alcalin.


Essais

L’antibiotique ainsi obtenu, convenablement desséché à basse température, est soumis aux essais imposés par le codex : diverses réactions et divers titrages, opérés grâce à des techniques chimiques ou biologiques, visant à l’absence d’impuretés, notamment de substances pyrogènes et d’histamine, puis à l’identification du produit fini avec des étalons internationaux établis sous l’égide de l’Organisation mondiale de la santé et délivrés par le Laboratoire national de la santé. Le médicament ainsi préparé est alors conditionné sous la forme galénique qui convient à sa future utilisation thérapeutique : flacons stériles contenant une dose de poudre pour injection, solutés injectables répartis en ampoules ou en flacons multidoses, comprimés, collyres, instillations, pommades.


Classification chimique des antibiotiques

Produits du métabolisme de microorganismes, les antibiotiques sont des substances variées. On les groupe généralement en quatre classes selon leur structure chimique, qui n’a que peu de rapport avec leurs propriétés antibiotiques (spectre) :
1o dérivés des aminoacides, simples ou polypeptidiques ;
2o dérivés des glucides, streptomycinoïdes, macrolides ou autres ;
3o dérivés du naphtacène ou cyclines ;
4o antibiotiques ne se rattachant à aucun de ces groupes.


Dérivés des aminoacides

Parmi les plus simples, construits sur deux aminoacides, on trouve la cyclosérine, construite sur le noyau de l’isoxalidine, les pénicillines*, construites sur le noyau de l’acide pénicillanique, et les céphalosporines, qui en sont très voisines. Par contre, la tyrothricine, mélange de gramicidine et de tyrocidine, et la bacitracine, antibiotiques de contact, sont construits sur des noyaux polypeptidiques plus complexes, de même que la colistine.


Dérivés des glucides

Ces substances sont des hétérosides qui, par hydrolyse ménagée, fournissent un ou plusieurs sucres. Parmi les moins complexes, qui comprennent du sucre, on trouve la streptomycine, molécule de masse atomique 700, qui libère par hydrolyse la streptidine, base aminée, et la streptobiosamine, hétéroside qui se dédouble lui-même en streptose (sucre) et en méthylglucosamine :

Le streptose, qui comporte une fonction aldéhyde, confère à la streptomycine des propriétés réductrices, qu’on peut retrouver dans l’urine des malades traités par cet antibiotique. C’est une base qu’on utilise à l’état de sulfate ou de pantothénate, qui est moins toxique que le sulfate. La dihydrostreptomycine est obtenue par hydrogénation catalytique de la streptomycine sur son groupe aldéhyde ; elle n’est pas réductrice ; utilisée, elle aussi, à l’état de sulfate ou de pantothénate, elle se montre moins toxique que la streptomycine. La néomycine, qui donne par hydrolyse du D-ribose et du diaminoglucose, est utilisée surtout par voie locale. La kanamycine appartient également au groupe des streptomycinoïdes.

Macrolides. Leur molécule est constituée par au moins deux oses (sucres), une aglucone comprenant de 12 à 17 carbones comportant des radicaux alcool et carbonyle, oses et aglucones étant reliés par des liaisons ester. Les antibiotiques de ce groupe, de spectre restreint, sont peu toxiques et bien tolérés par voie orale. Le principal est l’érythromycine ; on l’utilise concurremment à de nombreux esters préparés par hémisynthèse — comme la propionylérythromycine —, esters qui ont l’avantage d’être moins sensibles aux sucs digestifs, d’être plus rapidement absorbés, d’être dépourvus d’amertume et donc de pouvoir être administrés sous forme de sirop en médecine infantile. La rifamycine et son dérivé hémisynthétique, la rifampicine, appartiennent également au groupe des macrolides.