Grande Encyclopédie Larousse 1971-1976Éd. 1971-1976
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toxicologie (suite)

L’intoxication aiguë résulte d’une prise excessive du toxique. Elle peut être facilitée par une diminution du métabolisme hépatique ou de l’élimination rénale. Les variations de l’équilibre acido-basique sont importantes pour modifier la fixation sur les récepteurs : les acides faibles comme les barbituriques peu dissociés en milieu acide sont, dans ces conditions partiellement liposolubles, mieux fixés et plus actifs au niveau du système nerveux central. Des variations de sensibilité du récepteur (site cellulaire ou organe) expliquent certaines inégalités de réponse pour une même dose toxique : les épileptiques accoutumés aux barbituriques restent éveillés avec un taux de barbiturique sanguin qui accompagnerait un coma chez un sujet non accoutumé.

• Substances à effet peu réversible. Certains toxiques ou médicaments se fixent sur leur site d’action de façon peu réversible, par des liaisons covalentes de stabilité moyenne. Ainsi les insecticides organophosphorés, les anticoagulants du groupe du dicoumarol, les inhibiteurs de la mono-amine-oxydase, les réserpiniques, le LSD 25. Spontanément, le processus biologique inhibé se réorganise grâce à la régénération des protéines enzymatiques, les nouvelles remplaçant celles qui ont fixé le toxique. Ces toxiques ont un effet cumulatif à court terme, et leur action se prolonge plusieurs semaines après l’arrêt de l’absorption. La mesure du taux sanguin du toxique ne mesure pas dans ce cas la gravité de l’intoxication ; il est nécessaire de mesurer le résultat de celle-ci : l’activité des cholinestérases des globules rouges et du plasma en cas d’intoxication par les organophosphates, le taux de prothrombine en cas d’intoxication par les anticoagulants, etc. L’action des antidotes facilite l’un des processus de retour à la structure enzymatique normale : aldoximes pour la régénération des cholinestérases inhibées par les organophosphorés, vitamine K1 en cas d’intoxication par les coumariniques.

• Substances à action non réversible. De nombreux toxiques se fixent de façon non réversible dans les conditions biologiques grâce à des liaisons covalentes très stables sur certaines protéines ; ils entraînent des lésions cellulaires, plutôt qu’un simple trouble de fonctionnement transitoire.

L’effet de ces toxiques est cumulatif et auditif même pour des temps d’intoxication très éloignés : une forte concentration pendant une courte période est cependant plus active qu’une faible concentration pendant une longue période.

Ces substances ou leurs métabolites comprennent des agents alkylants : antimitotiques, immunodépresseurs, cancérogènes, mutagènes (anhydrides d’acides, bêta-propiolactone, diméthyl-sulfate, diazométhane, moutardes azotées, époxydes, éthylène-imines, alkylsulfonates), tous corps utilisant les réactions de covalence nouvellement introduits en chimie industrielle (matières plastiques) ou en pharmacologie (traitements des cancers) et capables de bloquer des zones très actives de la cellule.

L’aptitude à se fixer sur les protéines fait jouer à certains corps un rôle d’haptène (allergène incomplet ; v. allergie) ; ils peuvent ainsi provoquer des manifestations allergiques : eczéma de contact, cytopénie, dyspnée asthmatiforme en cas d’inhalation répétée.

Certains toxiques provoquent l’apparition de véritables blocs métaboliques soit par l’apport d’antimétabolites de substitution, comme l’hypoglycine du charbon à glu, qui prend la place des acides gras normaux et bloque ainsi la néoglycogenèse, soit par une véritable synthèse léthale, tel le fluoroacétate, qui provoque l’apparition de fluorocitrates bloquant le cycle de Krebs dans le système nerveux.

D’autres ont une action sur des récepteurs spécifiques comme les synapses nerveuses.


Action membranaire

Beaucoup de toxiques sont des modificateurs membranaires. Il peut s’agir de modificateurs du transport des ions. Ainsi la digitaline gêne le transport intracellulaire du potassium sous l’effet de l’A. T. T.-ase. Le D. D. T. facilite l’entrée intracellulaire du sodium et provoque un état d’hyperexcitabilité du système nerveux central. Au contraire, la tétraodontoxine bloque l’entrée intracellulaire du sodium à travers les membranes, entraînant un bloc fonctionnel diffus du système nerveux.

De nombreux médicaments sont appelés des « stabilisateurs » de membranes, car ils diminuent l’intensité des transferts lors de l’excitation (tranquillisants, antiépileptiques, antiarythmiques). À forte dose, l’effet inhibiteur deviendra dangereux (coma).


Biotransformations

Les biotransformations des produits chimiques se font en deux phases, certains toxiques ne subissant que l’un de ces deux processus. La première phase consiste selon les cas en oxydation, réduction ou hydrolyse qui permettent l’acquisition de groupes réactifs OH, NH2, SH2.

La seconde phase comporte des conjugaisons avec des corps très polaires réalisant une détoxication vraie : glycuro-conjugaison, sulfo-conjugaison, glyco-conjugaison. Ainsi, le benzène est transformé en phénol, puis en glycuronides ou en sulfoconjugués, les cyanures en sulfocyanates.

Les biotransformations ont lieu au niveau de systèmes enzymatiques, dans le parenchyme hépatique, l’intestin, la peau, le rein, le poumon, le système réticulo-endothélial. Dans le foie, c’est au niveau du réticulum endoplasmique qu’a lieu l’essentiel des biotransformations. Les oxydases des microsomes utilisent le N. A. D. PH. (nicotinamide-adénine-dinucléotide-phosphate) et un cytochrome particulier. Elles permettent les oxydations et les déalkylations. Dans le foie également se trouvent les diverses transférases (enzymes) nécessaires aux conjugaisons des toxiques.

Dans l’ensemble, les transformations du premier stade, et surtout les conjugaisons, aboutissent à des composés ionisés, hydrosolubles, non réabsorbés par le tubule rénal, donc plus facilement éliminés dans les urines. Il existe d’autres voies d’élimination : la bile élimine des substances de poids moléculaire élevé, comme certains antibiotiques ; d’autres substances peuvent être éliminées par voie aérienne, tels les composés volatils, le CO2 ; par l’estomac, la nicotine est éliminée électivement ; les pesticides organochlorés peuvent être éliminés par le lait.

Certains composés détoxifiés après conjugaison peuvent être déconjugués et rendus de nouveau toxiques par la flore intestinale ou la flore d’une affection urinaire. Ainsi réapparaissent certains composés cancérogènes au niveau de l’intestin ou des voies urinaires.

Les sujets normaux, en présence de certaines substances étrangères, développent un équipement enzymatique spécial capable d’assurer la biotransformation de substances, avec modifications du réticulum endoplasmique.